Цифры как на часах. Я постоянно вижу на часах одинаковые цифры

Структура системы комплемента:

1. белки – активаторы(начальные компоненты) – C1qrs, C2, C3, C4.

2. белки конечной последовательности(терминальные компоненты) – С5, С6, С7, С8, С9.

3. факторы альтернативного пути активации – D i , B i , P.

4. белки ингибиторы и активаторы:

· имеющие ферментативную активность – фактор I, C3b – инактиватор, карбоксипептидазы.

· Связывающие и конкурирующие белки – С4вр(С4 – связывающий протеин), витронектин или S – белок, C1 – INH (C1 - ингибитор), фактор Н, DAF(CD55 – фактор, усиливающий гниение), CD59, MCP(CD46).

C2b инактивируется C4BP and DAF, C3b инактивируется CR1 b фактор Н.

5. рецепторы к белкам комплемента. Обозначаются CR – complement receptor.

· CR3(CD11b, CD18)

· CR4(CD11c, CD18)

Система комплемента представляет собой около сорока связанных функционально плазменных белков: компонентов, факторов регуляторных белков и рецепторов. Они способны к последовательной активации по форме каскада с конечным неспецифическим цитотоксическим эффектом по отношению к бактериям, грибам, вирусам, опухолевым клеткам, клеткам трансплантанта и другим.

Комплемент входит в состав мегасистемы Хагемана , наряду со свертывающей системой крови, фибринолитической и кинин – калликреиновой системой.

Фрагменты – это продукты расщепления компонентов: C3a, C3b и т. д. Если фрагмент инактивируется, то добавляют букву I: С3ai; белки с ферментативной активностью обозначаются линией над буквой Д - , С4α, С4β – это отдельные цепи в молекулах пептидов.

Биосинтез белков комплемента идет в печени, эпителии тонкого кишечника, костном мозге, селезенке и макрофагах.

Синтез и потребление, активация и ингибирование находятся в лабильном равновесии и жестко регулируются. В некоторых случаях полипептидные цепи одного компонента С1, С8 синтезируются отдельно и собираются непосредственно перед секрецией как бинарное оружие. Синтез комплемента в эмбриональный период начинается с 6 недели развития, а на 10 неделе уже регистрируется цитотоксическая активность.

Механизмы активации комплемента:

1. классический путь – зависимый от иммунных комплексов

2. лектиновый – близок к классическому

3. альтернативный – зависимый от фактора Р

4. протеазный – близок к альтернативному, но не зависит от фактора Р.

Классический путь активации.

Запускается комплексом антиген + антитело(иммунный комплекс - ИК), то есть требует наличия в данный момент специфического иммунного процесса. Он может запускаться комплексом антиген + С – реактивный белок, либо маннозосвязывающим лектином(лектиновый путь) – MBL. Прикрепляясь к поверхности клетки – мишени(*: бактерия), антитело первоначально меняет то, что должно быть уничтожено впоследствии комплементом. Соединение антитела с антигеном приводит к изменению пространственной конфигурации антитела, что делает возможным дальнейшую фиксацию на нем С1q.

Однако для прочной фиксации необходима 1 молекулаIgM или 2 молекулы IgG. Другие классы Ig не активируют комплемент.

С1 компонент комплемента состоит из трех компонентов: C1q, C1r, C1s.

C1q - мономер, C1r – димер(препротеаза C1s), C1s – димер(препротеаза для С2 и С4).

Внешне молекула C1qrs имеет форму тюльпана.

Физиологические и патологические эффекты фрагментов активированного комплемента.

С2а – кининоподобная субстанция, которая раздражает болевые рецепторы.

С4а – вызывает сильное расширение капилляров и сильный отек ткани

С3b – стимуляция адгезии и опсонизации

С3а, С5а – анафилотоксины 1 и 2 соответственно, они стимулируют хемотаксис клеток в очаг воспаления, вызывая спазм гладких мышц, повышение проницаемости капилляров, дегрануляцию тучных клеток(например за счет гистамина). С5а более агрессивный фрагмент, чем С3а. С5а обладает потенциальной способностью к цитолизу(образуется много кислородзависимых радикалов).

С5b6789…9 – вещество, имеющее форму полого цилиндра, с липидсвязывающими центрами, это мембранатакующий комплекс. Цилиндр с диаметром отверстия 10 нм, которое за счет липидсвязывающих центров способен фиксироваться на мембране клетки – мишени, пробуравливать ее, вследствие чего содержимое клетки вытекает наружу(точнее в клетку входят ионы натрия и вода).

Основные функции комплемента.

1. микробицидная – направлена против бактерий, вирусов, грибов

2. цитолитическая – против опухолевых клеток трансплантантов, при патологии – против собственных(при дефектах регуляции и укусах насекомых или рептилий).

3. участие в воспалении – С2а, С3а, С4а, С5а

4. активация фагоцитарной реакции: хемотаксиса, опсонизации, адгезии и поглощения. Главный фрагмент –C3b, но хемотаксис стимулируется также С3а иС5а.

5. взаимодействие с другими частями мегасистемы Хагемана: 12 фактор свертываемости – способен активировать систему комплемента по альтернативному пути.

Калликреин, плазмин, тромбин – активируют С3, С4, С5, В.

6. участие в регуляции иммунного ответа

7. участие в аллергических реакциях – анафилотоксины.

Комплемент - это система, состоящая из собственно белков комплемен-та, мембранных рецепторов к комплементу, плазменных и мембранных регуля-торов активности комплемента.

Белки системы комплемента

Собственно белки комплемента — это ряд гликопротеиновых и белковых фак-торов плазмы крови, включающий 9 различных компонентов. Они образуют мульти ферментный молекулярный каскад, при котором продукт одной реакции является субстратом для последующей. При этом происходит постепенное на-ращивание литического потенциала и первоначально слабый инициирующий стимул приводит к мощному конечному противомикробному эффекту.

Рецепторы к системе комплемента

Различают 4 типа рецепторов к компонентам комплемента (complement receptor, CR — I, II, Ш, IV). Рецептор первого типа (CR,) содержится на поверхности антигенпрезентирующих клеток и эритроцитов. Он опосредует захват патогена, к которому присоединены опсонины C3b и C4b. Связывание эритроцитами им-мунных комплексов обеспечивает их транспорт в печень и селезенку, где содер-жатся макрофаги. Рецептор второго типа (CR II) экспрессируется на В-лимфоцитах и фолликулярных дендритных клетках . Он принимает участие в фиксации ука-занными клетками: иммунных комплексов в зародышевых центрах фолликулов лимфатических узлов, обуславливая дальнейший соматический гипермутагенез иммуноглобулиновых рецепторов В-лимфоцитов и формирование В-клеток па-мяти. CR III и CR IV по своей природе принадлежат к β 2 -интегринам (ад-гезионным молекулам) и являются специфическими к iC3b (инактивированного под влиянием фактора Н) и С3d. Указанные рецепторы содержатся преимущест-венно на фагоцитах и выполняют двоякую функцию. Во-первых, они способству-ют миграции фагоцитов в очаг воспаления , поскольку могут взаимодействовать с адгезионными мембранными молекулами ICAM-1 и ICAM-2, экспрессия ко-торых на клетках тканей является одним из ориентиров для направленного перемещения. Во-вторых, фагоциты, проникая в очаг благодаря именно CR III CR IV , распознают компоненты комплемента, что способствует фагоцитозу меченною опсонинами патогена.

Ингибиторы системы комплемента

Наряду с многочисленными компонентами комплемента в плазме крови цир-кулируют белки со свойствами антагонистов, которые ограничивают активацию системы комплемента во время обезвреживают патогена. Один из наиболее важных — ингибитор первого компонента (С1-ингибитор), дефицит которого обуславливает повышенный риск развития наследственного ангионевротическо-го отека. Так называемый фактор Н обеспечивает инактивацию C3b, способствуя его дальнейшему расщеплению на фрагменты C3c и C3d, а фактор I разрушает C3b и C4b.

Как видно, сразу 2 плазменных фактора нейтрализуют C3b. Это необходимо для корректной работы альтернативного пути, так как излишек указанного фрагмен-та обуславливает необоснованную гиперактивацию комплемента, вызывающую сильное самоповреждение. Инициация каскада происходит именно за счет C3b, образующегося при спонтанном гидролизе С3. Следует отме-тить, что спонтанный гидролиз всегда носит ограниченный характер, что предупре-ждает возможную гиперактивацию системы. В то же время под действием С3-конвертазы фрагмент C3b образуется в количестве, достаточном для инициирования нового каскада, при разворачивании которого высвобождается дополнительная порция C3b. За счет указанной положительной обратной связи комплемент на-ращивает литический потенциал при неизменном количестве патогена. Однако, если описанный процесс не контролируется надлежащим образом, вполне воз-можна необоснованная гиперактивация комплемента но альтернативному пути и, как следствие — повреждение собственных тканей. Причем потенцировать аль-тернативный механизм может и C3b, высвободившийся в результате параллельно реализующегося классического пути активации. Поэтому для корректной работы всей системы необходима адекватная инактивация образующегося C3b.

Поскольку комплемент осуществляет шаблонное распознавание, а мембран-ные структуры собственных клеток в норме претерпевают динамические изме-нения, существует потенциальная опасность комплемент-опосредованной ауто-агрессии. Для ее предотвращения в мембраны собственных клеток «вмонтирова-ны» защитные белки, инактивирующие каскад комплемента. Речь идет о факторе, ускоряющем распад (англ. Decay accelerating factor, DAF), который содержится на форменных элементах крови , эпителиоцитах и клетках эндотелия. Он усиливает катаболизм ключевых ферментов каскада — С3- и С5-конвертаз. К мембранным защитным белкам относится также мембранный кофакторный протеин (МСР), яв-ляющийся кофактором в протеолизе C3b и C4b с помощью 1-фактора.

Роль системы комплемента

Роль системы комплемента заключается в: Материал с сайта

• Обеспечение цитолиза (разрушения модифицированных собственных клеток) и бактерицидности (деструкции бактерий). В этом смысле комплемент дополняет (лат. complementare — дополнять) действие ли-зоцима.
• Образование анафилатоксинов (C3a, C4a и C5a), которые индуцируют высвобождение гистамина и других биологически активных веществ из тучных клеток и базофилов, обуславливая развитие вазодилатации, плазморрагии и сокращения гладкой мускулатуры бронхов.
• Реализация хемотаксического влияния на нейтрофилы , эозинофилы и мо-ноциты, что приводит к клеточной инфильтрации очага воспаления.
• Обеспечение адгезии, опсонизации и фагоцитоза, что способствует унич-тожению патогенов.
• Обеспечение резистентности к вирусам (фрагменты С1 —С9 способны ли-зировать вирусы; C3b -фрагмент является опсонином; отдельные компо-ненты комплемента блокируют пенетрацию вируса в клетку).
• Участие в осуществлении клиренса иммунных комплексов, которые раз-рушаются как непосредственно комплементом, так и макрофагами селе-зенки и печени, содержащими рецепторы к комплементу (в первую оче-редь, к Clq).
• Обеспечение профилактики самоповреждения при воспалении, так как за счет разрушения циркулирующих иммунных комплексов предотвра-щается возможность развития иммунокомплексной патологии (гломерулонефрита, васкулитов).
• Осуществление активации

А. Система комплемента участвует в инактивации микроорганизмов , в т.ч. опосредует действие на микробы антител.

Б. Активные фракции системы комплемента активируют фагоцитоз (опсонины - С3b и C5b).

В. Активные фракции системы комплемента принимают участие в формировании воспалительной реакции .

Действие их на тучные клетки вызывает дегрануляцию последних.

Анафилотоксины действуют также на гладкие мышцы, вызывая их сокращение.

Действуют они и на стенку сосуда: вызывают активацию эндотелия и повышение его проницаемости, что создает условия для экстравазации (выхода) из сосудистого русла жидкости и клеток крови в ходе развития воспалительной реакции.

С3а выступает в роли иммуносупрессора (т.е. подавляет иммунный ответ).

С5а является иммуностимулятором (т.е. усиливает иммунный ответ).

Комплекс С5bС6С7С8С9, образующийся в результате активации комплемента, называется мемранатакующим комплексом (МАК).

Для осуществления бактериолиза или цитолиза требуется активация компонентов комплемента от СЗ до С9 по классическому или альтернативному пути. В роли опсонинов выступают большие фрагменты СЗб, С4б - адсорбируясь на поверхности клеток, они усиливают фагоцитарную реакцию, способствуют иммунному прилипанию комплекса АГ-АТ-комплемент к поверсности иммунокомпетентных клеток (В-лимфоциты). Низкомолекулярныё фрагмента -полипептиды - СЗа, С5а способствуют высвобождению биогенных аминов (гистамина, серотонина) из тучных клеток, вызывают сокращение гладкой мускулатуры, повышают сосудистую проницаемость, вызывают хемотаксис нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления. Компоненты CI-C4 нейтрализуют некоторые вирусы. Синтез белков комплемента осуществляется клетками системы мононуклеарных фагоцитов, фибластов, печенью. У человека встречаются генетические дефекты по большинству компонентов комплемента. Клинически они проявляются в форме синдрома системной красной волчанки, рецидивирующих пиогенных инфекций, ангионевротическим отеком.

Данные о функциональной активности белков комплемента и их концентрации дают очень важную информацию о протекании заболевания, могут быть использованы для оценки тяжести течения, эффективности терапевтических мероприятий, прогноза заболевания.

Методы исследования системы комплемента

I. Определение общей гемолитической активности классического пути. Сыворотку крови разводят физиологическим раствором 1:10 и вносят в пробирки в объеме от 0,05 до. 0,5 мл. Объем проб доводят до 1,5 мл физиологическим раствором и вносят по 1,5 мл гемолитической системы (смесь равных объемов 3% взвесей бараньих эритроцитов и гемолитической сыворотки). Пробирки инкубируют при 37°С 45 минут,- охлаждают при 4°С для остановки реакции и центрифугируют при 1500 оборотов 4-5 минут. После центрифугирования определяют объем сыворотки, вызывающий лизис 50% сенсибилизированных эритроцитов (условную гемолитическую единицу активности комлемента - СН 50), затем рассчитывают количество СН 50 на мл цельной сыворотки. У здоровых людей титр комлемента (СН 50 на мл) составляет примерно 40-60 СН 50.

Гемолитическую активность альтернативного пути комлемента определятт также, но вместо сенсибилизированных бараньих эритроцитов используют несенсибилизированные кроличьи эритроциты и физиологический раствор, содержащий ионы Mg, но без Са для блокирования классического пути активации.

2.Определение функциональной активности отдельных компонентов. Этот метод позволяет определить численность функционально активных молекул в I мл сыворотки крови. Для этого к сенсибилизированным эритроцитам добавляют реагент на определенный компонент комплемента (в качестве реагента используют либо смесь компонентов комлемента, исключая искомый, либо сывоттку крови, лишенную активности этого компонента. Сыворотку для титрования компонентов классического пути разводят в 40-50 -раз, а альтернативного - в 5-7 раз. Таким образом можно уста­новить дефект определенных компонентов и определить профиль комплемента при различных заболеваниях.

3. Иммунохимическое определение концентрации компонентов комплемента. Данный метод исследования позволяет определить концентрацию каждого из белков комплемента, используя антисыворотки (антитела) к ним. Концентрация белков выражается в г\л. Для определения используют метод радиальной иммунодиффузии в arapе.

4 Определение активности комплемента и его компонентов методом радиального гемолиза в агаровом геле. Гемолитическую систему смешивают с расплавленным агаром в соотношении 1:7 и быстро выли­вают в стерильные чашки Петри. После застывания в агаре проделывают лунки диаметром 4.мм- (до 15 лунок на 1-ой чашке). Лунки заполняются испытуемыми сыворотками и помещают чашки в холодильник при 4°С на 21 час для диффузии белков комплемента в агар. Затем чашки помещают в термостат на 60 минут для проявления зон гемолиза. Критерием активности комплемента служит квадрат диаметра зон гемолиза.

Комплемент - система сывороточных белков и нескольких белков клеточных мембран, выполняющих 3 важные функции: опсонизацию микроорганизмов для дальнейшего их фагоцитоза, инициацию сосудистых реакций воспаления и перфорацию мембран бактериальных и других клеток. Компоненты комплемента обозначают буквами латинского алфавита C, B и D с добавлением арабской цифры (номер компонента) и дополнительных строчных букв. Компоненты классического пути обозначают латинской буквой «С» и арабскими цифрами (C1, C2 ... C9), для субкомпонентов комплемента и продуктов расщепления к соответствующему обозначению добавляют строчные латинские буквы (C1q, C3b и т.д.). Активированные компоненты выделяют чертой над литерой, инактивированные компоненты - буквой «i» (например, iC3b).

Активация комплемента В норме, когда внутренняя среда организма «стерильна» и патологического распада собственных тканей не происходит, уровень активности системы комплемента невысок. При появлении во внутренней среде микробных продуктов происходит активация системы комплемента. Она может происходить по трём путям: альтернативному, классическому и лектиновому.

- Альтернативный путь активации. Его инициируют непосредственно поверхностные молекулы клеток микроорганизмов [факторы альтернативного пути имеют буквенное обозначение: P (пропердин), B и D].

Из всех белков системы комплемента в сыворотке крови больше всего C3 - его концентрация в норме составляет 1,2 мг/мл. При этом всегда имеется небольшой, но значимый уровень спонтанного расщепления C3 с образованием C3a и C3b. Компонент C3b - опсонин, т.е. он способен ковалентно связываться как с поверхностными молекулами микроорганизмов, так и с рецепторами на фагоцитах. Кроме того, «осев» на поверхности клеток, C3b связывает фактор В. Тот, в свою очередь, становится субстратом для сывороточной сериновой протеазы - фактора D, который расщепляет его на фрагменты Ва и Bb. C3b и Bb образуют на поверхности микроорганизма активный комплекс, стабилизируемый пропердином (фактор Р).

◊ Комплекс C3b/Bb служит С3-конвертазой и значительно повышает уровень расщепления С3 по сравнению со спонтанным. Кроме того, после связывания с C3 он расщепляет C5 до фрагментов C5a и C5b. Малые фрагменты C5a (наиболее сильный) и C3a - анафилатоксины комплемента, т.е. медиаторы воспалительной реакции. Они создают условия для миграции фагоцитов в очаг воспаления, вызывают дегрануляцию тучных клеток, сокращение гладких мышц. C5a также вызывает повышение экспрессии на фагоцитах CR1 и CR3.

◊ С C5b начинается формирование «мембраноатакующего комплекса», вызывающего перфорацию мембраны клеток микроорганизмов и их лизис. Сначала образуется комплекс C5b/C6/ C7, встраивающийся в мембрану клетки. Одна из субъединиц компонента C8 - C8b - присоединяется к комплексу и катализирует полимеризацию 10-16 молекул C9. Этот полимер и формирует неспадающуюся пору в мембране, имеющую диаметр около 10 нм. В результате клетки становятся неспособными поддерживать осмотический баланс и лизируются.

- Классический и лектиновый пути сходны друг с другом и отличаются от альтернативного способом активации C3. Главной C3конвертазой классического и лектинового пути служит комплекс C4b/C2a, в котором протеазной активностью обладает C2a, а C4b ковалентно связывается с поверхностью клеток микроорганизмов. Примечательно, что белок C2 гомологичен фактору В, даже их гены расположены рядом в локусе MHC-III.

◊ При активации по лектиновому пути один из белков острой фазы - MBL - взаимодействует с маннозой на поверхности клеток микроорганизмов, а MBL-ассоциированная сериновая протеаза (MASP - Mannose-bindingprotein-Associated Serine Protease) катализирует активационное расщепление C4 и C2.

◊ Сериновой протеазой классического пути служит C1s, одна из субъединиц комплекса C1qr 2 s 2 . Она активируется, когда по крайней мере 2 субъединицы C1q связываются с комплексом антиген-антитело. Таким образом, классический путь активации комплемента связывает врождённый и адаптивный иммунитет.

Рецепторы компонентов комплемента. Известно 5 типов рецепторов для компонентов комплемента (CR - Complement Receptor) на различных клетках организма.

CR1 экспрессирован на макрофагах, нейтрофилах и эритроцитах. Он связывает C3b и C4b и при наличии других стимулов к фагоцитозу (связывания комплексов антиген-антитело через FcyR или при воздействии ИФНу - продукта активированных T-лимфоцитов) оказывает пермиссивное действие на фагоциты. CR1 эритроцитов через C4b и C3b связывает растворимые иммунные комплексы и доставляет их к макрофагам селезёнки и печени, обеспечивая тем самым клиренс крови от иммунных комплексов. При нарушении этого механизма иммунные комплексы выпадают в осадок - прежде всего в базальных мембранах сосудов клубочков почек (CR1 есть и на подоцитах клубочков почек), приводя к развитию гломерулонефрита.

CR2 B-лимфоцитов связывает продукты деградации C3 - C3d и iC3b. Это в 10 000-100 000 раз увеличивает восприимчивость B-лимфоцита к своему антигену. Эту же мембранную молекулу - CR2 - использует в качестве своего рецептора вирус Эпштейна-Барр - возбудитель инфекционного мононуклеоза.

CR3 и CR4 также связывают iC3b, который, как и активная форма C3b, служит опсонином. В случае если CR3 уже связался с растворимыми полисахаридами типа бета-глюканов, связывания iC3b с CR3 самого по себе достаточно для стимуляции фагоцитоза.

C5aR состоит из семи доменов, пенетрирующих мембрану клетки. Такая структура характерна для рецепторов, связанных с G-белками (белки, способные связывать гуаниновые нуклеотиды, в том числе ГТФ).

Защита собственных клеток. Собственные клетки организма защищены от деструктивных воздействий активного комплемента благодаря так называемым регуляторным белкам системы комплемента.

C1-ингибитор (C1inh) разрушает связь C1q с C1r2s2, тем самым ограничивая время, в течение которого C1s катализирует активационное расщепление C4 и C2. Кроме того, C1inh ограничивает спонтанную активацию C1 в плазме крови. При генетическом дефекте dinh развивается наследственный ангионевротический отёк. Его патогенез состоит в хронически повышенной спонтанной активации системы комплемента и избыточном накоплении анафилактинов (C3a и С5а), вызывающих отёки. Заболевание лечат заместительной терапией препаратом dinh.

- C4-связывающий белок - C4BP (C4-Binding Protein) связывает C4b, предотвращая взаимодействие C4b и С2а.

- DAF (Decay-Accelerating Factor - фактор, ускоряющий деградацию, CD55) ингибирует конвертазы классического и альтернативного путей активации комплемента, блокируя формирование мембраноатакующего комплекса.

- Фактор H (растворимый) вытесняет фактор В из комплекса с C3b.

- Фактор I (сывороточная протеаза) расщепляет C3b на C3dg и iC3b, а C4b - на C4c и C4d.

- Мембранный кофакторный белок MCP (Membrane Cofactor Protein, CD46) связывает C3b и C4b, делая их доступными для фактора I.

- Протектин (CD59). Связывается с C5b678 и предотвращает последующее связывание и полимеризацию С9, блокируя тем самым образование мембраноатакующего комплекса. При наследственном дефекте протектина или DAF развивается пароксизмальная ночная гемоглобинурия. У таких больных эпизодически возникают приступы внутрисосудистого лизиса собственных эритроцитов активированным комплементом и происходит экскреция гемоглобина почками.

ЗАОЧНАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ЗАОЧНАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

К. П. Кашкин, Л. Н. Дмитриева

БЕЛКИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА: СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ (Лекция)

Кафедра иммунологии Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава РФ, Москва

Защита организма от чужеродных агентов осу­ществляется с участием множества так называе­мых антигеннеспецифиче-ских клеточных и гумо­ральных факторов имму­нитета. Последние пред­ставлены различными бел­ками и пептидами крови. присутствующими также и в других жидкостях орга­низма. Гуморальные анти-геннеспецифические фак­торы иммунитета или са­ми обладают антимикроб­ными свойствами или спо­собны активировать дру­гие гуморальные и клеточ­ные механизмы иммунной защиты организма.

В 1894 г. В. И. Исаев и Р. Пфейффер показали, что свежая сыворотка крови иммунизированных животных обладает бакте-риолитическими свойствами. Позднее этот антимикробный сы-вороточный фактор был назван алексином (греческий alexo - защищаю, отражаю), или комплементом и охарактеризован как термолабильный фактор, обеспечивающий лизис микробов в иммунной сыворотке, а также лизис сенсибилизированных ан­тителами эритроцитов.

Согласно современным представлениям, комплемент - это система сывороточных белков, которая может активиро­ваться в результате взаимодействия некоторых инициальных компонентов системы с комплексами антиген-антитело или с другими активирующими систему молекулами.

Белки системы комплемента представлены 13 гликопротеи-нами плазмы крови. Регуляция системы осуществляется семью белками плазмы крови и множеством связанных с мембранами клеток белков и рецепторов.

В литературе систему комплемента обозначают латинской буквой С", отдельные же компоненты - дополнительно араб­скими цифрами (Cl, C2, СЗ и т. д.) или заглавными буквами (факторы: В, D): субъединицы комплемента, а также продукты расщепления или активации белков системы - дополнительно малыми латинскими буквами (например: Clq, СЗа, СЗЬ и т. д.);

активированные формы компонентов комплемента могут обозна­чаться штрихом сверху (Cl , СЗ, В и т. д.). Нумерация компо­нентов С" соответствует хронологии их открытия и не всегда сов­падает с последовательностью вовлечения компонентов в реак­цию активации системы комплемента.

Активация системы комплемента происходит в результате взаимодействия некоторых циркулирующих в крови белков системы комплемента с активирующими систему агентами. Та­кое взаимодействие изменяет конформационную структуру мо­лекул соответствующих компонентов комплемента, так что у белковых молекул вскрываются участки, способные взаимодей­ствовать с последующими компонентами системы, фиксиро­вать их и иногда расщеплять.

Такой "каскадный" тип активации характерен как для системы комплемента, так и для многих других бел­ковых систем крови. При активации системы компле­мента происходят "потребле­ние" растворимых в плазме нативных белков компле­мента и их фиксация на раз­личных нерастворимых но­сителях (агрегаты молекул, поверхности клеток и т. д.).

Классический путь активации системы комплемента

Известны два главных пути активации компле­мента - классический, от­крытый первым, и альтер­нативный, установленный позднее. Классический путь отличается от альтернатив­ного тем, что активация системы инициируется Clq-субком-понснтом комплемента, в результате взаимодействия Clq с Fc-фрагментом конформационно измененных IgG и IgM крови. Конформационые изменения Fc-фрагментов у IgG и IgM воз­никают при взаимодействии этих иммуноглобулинов крови с антигенами, а также искусственно в результате термической (63°С, 10 мин) или химической (диазобензидин) обработки им­муноглобулинов.

В зависимости от той роли, которую играют отдельные компоненты комплемента в процессе активации и обеспече­нии функции системы, белки комплемента можно условно разделить на несколько блоков: распознающий (Cl), активи­рующий систему (C2, С4, СЗ) и атакующий мембраны клеток (С5, С6, С7, С8, С9). Свойства белков, входящих в эти блоки, суммированы в табл. I. Активация системы комплемента клас­сическим способом начинается с Clq-субкомпонента компле­мента, конформационные изменения молекул которого "запус­кают" этот процесс (рис. 1). Clq является сывороточным глико-протеином, построенным из 18 полипептидных цепей трех ти­пов: А, В и С. Цепи А, В и С со стороны N-концов цепочек собраны вместе, образуя шесть глобулярных головок. Сами А-, В- и С-цепочки с помощью дисульфидных связей удерживают­ся друг с другом, формируя шесть подобных коллагену трой­ных спиралей. С-концы полипептидных цепочек всех шести спи­ралей Clq удерживаются вместе. По форме молекула Clq напо­минает моллюска с шестью щупальцами (рис. 2). Как и у колла­гена, в составе Clq в больших количествах содержатся глицин, гидрооксипролин и гидрооксилизин. Около 8% массы Clq со­ставляют углеводы, среди которых доминируют гликозилгалак-тозильные остатки. Clq не обладает энзиматической активно­стью, но с помощью своих шести коллагеноподобных трехспи­ральных нитей - "щупалец" - взаимодействует как с циркули­рующими в крови комплексами из С1г- и Cls-субкомпонентов комплемента (участки нитей между глобулярными головками и центральной частью молекулы Clq), так и с Fc-участками кон­формационно измененных молекул IgG и IgM (глобулярные го­ловки на свободных концах шести нитей Clq). Изолированный из крови Clr-компонент комплемента представляет собой ди-мер (С1Гз), При рН 5,0 диссоциирующий на две мономерные молекулы С1г. Каждый мономер С1г представлен полипептид-ной цепью из 688 аминокислотных остатков. Полипептидная цепь мономера образует на конечных участках молекулы по одному домену. При димеризации участок контактного связы­вания мономеров располагается между этими доменами так, что димер С1гз имеет форму асимметричной "X". Активированный С1г2 является сериновой протеазой и в построении активного

Рис. 1. Классический путь активации системы комплемента.

а - компоненты комплементз в водной фазе; б - компоненты комплемента, иммобилизованные на мембранах клеток; Аг - антигены на мембране клеток; at - антитела к соответствующим антигенам классов IgM и IgG; МАК. - мембраноатакующий комплекс.